Фторхинолоны для детей

Эффективность и безопасность фторхинолонов в педиатрии

Актуальность

Практика использования фторхинолонов (ФХ) в педиатрии распространена во всем мире. В тоже время, во многих странах, в том числе и в России, эти лекарственные средства имеют возрастные ограничения к использованию [1]. Подобное явление описано в литературе, посвященной фармакоэпидемиологическим аспектам, как использование лекарственных средств с категорией ”unlicensed” (не лицензированные) [2]. Назначая не лицензированные лекарственные средства, педиатры рискуют понести ответственность. К сожалению, если они должны обеспечить своих пациентов наиболее эффективным из известных им способов лечения, у педиатров нет выбора. В то же время, имеющаяся в распоряжении практикующего врача информация, об эффективности и безопасности использования ФХ у детей ограничена, а единичные публикации по результатам их применения не всегда соответствуют принципам доказательной медицины. Целью настоящего обзора явился анализ имеющейся литературы по эффективности и безопасности использования фторхинолонов у детей на основе принципов доказательной медицины.

Методика

Анализируя использование фторхинолонов (ФХ) у детей, мы, опирались на исследовательскую стратегию “Medline” (с 1980 по декабрь 2003 гг.), а так же данные Cochrane Controlled Trials Register, Cochrane Review (опубликованных на декабрь 2003 года), Red Book (2003), The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy (1994,1999,2001,2003), Nelson’s Pocket Book of Pediatric Antimicrobial Therapy (1994,1999,2001,2003) и обзоров литературы. Для оценки надежности доказательств полученной информации, нами использовались категории, предложенные M. Eccles et al. (1998): Ia-результаты мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований; Ib-результаты одного рандомизированного контролируемого исследования; IIa-результаты одного нерандомизированного контролируемого исследования; III-результаты описательного исследования типа сравнительного и описание отдельных клинических случаев; IV-результаты отчета комитета экспертов или мнение известных специалистов [3].

Результаты

К декабрю 2003 года опубликовано 16 статей, представленных в виде клинических исследований по эффективности и безопасности использования ФХ у детей: 11 – в виде рандомизированных клинических исследований (РКИ); 5 – проспективных либо ретроспективных описательных или аналитических исследований [4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]. Деcять сообщений представлено в виде крупных обзорных статей об использовании ФХ у детей [20,21,22,23,24,25,26,27,28,29]. Не было обнаружено ни одного систематического обзора литературы или мета-анализа.

Анализ рандомизированных клинических исследований фторхинолонов у детей.

Таблица 1.

Демографические параметры рандомизированных клинических исследований фторхинолонов у детей.

страна	год	возраст пациентов	количество пациентов	ссылка
Швеция	1992	старше 12 лет	511	[4]
Израиль	1997	6 месяцев – 10 лет	95	[5]
США	1997	О – 12 лет	257	[6]
Индия	1997	–	59	[7]
США	1997	5 – 16 лет	130	[8]
Бангладеш	1998	2 года – 15 лет	60	[9]
США	1999	старше 5 лет	нет данных	[10]
США	2000	нет данных	126	[11]
Зимбабве, Бангладеш, ЮАР	2002	1 – 12 лет	253	[12]
международная группа	2002	3 месяцев до 12 лет	108	[13]
Австралия	2003	1 – 14 лет	55	[14]
всего	1654

Как видно из представленных в таблице №1 данных, РКИ ФХ у детей начали проводиться с 1992 года, а к декабрю 2003 года в мире было всего проведено 11 РКИ, в которых приняло участие более полутора тысяч детей в возрасте от первых дней жизни до 17 лет. Чаще всего эти исследования были проведены в США.

Таблица 2.

Дизайн РКИ фторхинолонов у детей.

дизайн исследования	показазания к назначению фторхинолонов	критерии эффективности	Ссылка
многоцентровое, плацебо-контролируемое	эмпирическая терапия острой диареи	нормализация стула; элиминация возбудителя из стула	[4]
двойное слепое, плацебо-контролируемое	эмпирическая терапия острой инвазивной диареи	нормализация стула; элиминация возбудителя из стула; безопасность	[5]
многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое	лечение бактериального конъюнктивита	бактериологическое исследование; офтальмологическое обследование; безопасность	[6]
двойное слепое	лечение шигеллеза	исчезновение крови в стуле; частота стула; безопасность	[7]
корпоративное, двойное слепое	лечение кистозного фиброза легких	клиника; бактериология; безопасность	[8]
двойное слепое	лечение шигеллезной дизентерии	клиника; нормализация стула; безопасность	[9]
двойное слепое, плацебо-контролируемое	эмпирическое лечение фебрильной нейтропении	нормализация температуры; безопасность	[10]
многоцентровое, двойное слепое	профилактика инфицирования и тромбоза центрального венозного катетора	общая частота инфекций; частота грамположительной инфекции; время развития инфекций; частота окллюзий	[11]
многоцентровое, двойное слепое	лечение шигеллезной дизентерии 1 типа	нормализация стула; элиминация возбудителя из стула; безопасность	[12]
многоцентровое, двойное слепое	лечение бактериального менингита	клиника; летальность; возникновение судорог; безопасность	[13]
многоцентровое, двойное слепое	лечение хронического среднего отита	уменьшение отореи; частота перфорации; улучшение слуха	[14]

Как видно из представленных в таблице №2 данных, по дизайну все РКИ – проспективные, контролируемые, двойные слепые и, как правило, многоцентровые. В 36% РКИ были проведены с группой плацебо. Чаще всего показанием к назначению ФХ были кишечные инфекции. В 73% РКИ были проведены исследования по оценке безопасности препаратов. Частота артральгии при использовании ципрофлоксацина была от 1,0 до 3, 2%. Морфологических проявлений повреждения хряща отмечено не было. Во всех исследованиях ФХ показали либо более высокую эффективность, либо сравнимую со стандартными методами лечения.

Таблица №3

Клинико-фармакологические параметры фторхинолонов используемых при проведении клинических исследований у детей.

препараты	путь введения	дозы и кратность	Длительность	Ссылка
норфлоксацин плацебо	Таблетка – энтерально	400 мг 2 р/сутки	5 дней	[4]
ципрофлоксацин + плацебо в/м	Суспензия-энтерально	10 мг/кг 2 р/сутки
цефтриаксон + плацебо в суспензии	Внутримышечное	50 мг/кг /сутки	3 дня	[5]
ципрофлоксацин	0.3% глазной р-р	н/д	7 дней	[6]
тобрамицин	глазной раствор	–
норфлоксацин	энтерально	–	—	[7]
налидиксовая кислота	энтерально	–
ципрофлоксацин	внутривенно, затем энтерально	10 мг/кг 3 р/сутки- 20 мг/кг 2 р/сутки	7 + 3	[8]
цефтазидим + тобрамицин внутривенно	50 мг/кг + 3 мг/кг 3 р/сутки	10
ципрофлоксацин	энтерально	10 мг/кг 2 р/сутки	5	[9]
pivmecillinam	энтерально	20 мг/кг 3 р/сутки
ципрофлоксацин + амоксициллин/клавуланат	энтерально	–	–	[10]
цефтазидим	внутривенно	–	–
ципрофлоксацин + ванкомицин + гепарин	–	–	–	[11]
ванкомицин + гепарин	–	–	–
гепарин	–	–	–
ципрофлоксацина	энтерально	15 мг/кг 2 р/сутки	5 дней	[12]
ципрофлоксацина + плацебо	энтерально	15 мг/кг 2 р/сутки	3 дня + 2 дня
тровафлоксацина	парентерально	–	–	[13]
цефтриаксон + ванкомицин	парентерально	–	–
ципрофлоксацин	0.3% местно			[14]
0,5% фламицетин + грамицидин + дексаметазон	0,5% капли	по 5 капель 2 р/день	9

Как видно из представленных в таблице №3 данных, чаще всего анализируемым ФХ был ципрофлоксацин (в 73% РКИ). При этом препарат использовали энтерально, парентерально и местно в дозе от 10 до 20 мг/кг 2 раза в сутки. Средняя длительность использования препаратов была 7 дней (от 3 до 10 дней).

Анализ не рандомизированных клинических исследований фторхинолонов у детей.

В период с 1994 год по декабрь 2003 года было проведено 5 крупных не рандомизированных исследований, посвященных эффективности и безопасности ФХ у детей. Первое такое многоцентровое исследование было проведено в 1994 году в Словакии [15]. Авторы ретроспективно изучали артропатию у детей методом магнитно-ядерного резонанса (МЯР). В исследовании участвовали 29 детей, получавших ФХ (офлоксацин или ципрофлоксацин) по поводу кистозного фиброза легких. МЯР определяли толщину, структуру хряща, отечность, уровень внутрисуставной жидкости. Авторами было сделано заключение, что каких – либо морфологических изменений как в группе пациентов, получавших офлоксацин, так и ципрофлоксацин, не обнаружено. В 1998 году в Германии было проведено крупное ретроспективное исследование по оценке безопасности использования фторхинолонов. В исследование было включено 1795 детей, которые получали ципрофлоксацин энтерально, либо парентерально [16]. Частота артральгии была 1,5%. Затем, в 2002 годы были опубликованы данные проспективного сравнительного исследования артротоксичности фторхинолонов у детей с муковисцидозом (144 пациента) и с апластической анемией (37 детей). Препаратами выбора являлись ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин [17]. Для выявления признаков хинолоновой артропатии использовались катамнестическое наблюдение, измерение годовой скорости роста, посмертное морфологическое исследование структур правого коленного сустава. Результаты исследования показали, что хинолоновая артропатия достоверно чаще возникала при применении пефлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином, и ни разу не наблюдалась при использовании офлоксацина. Необходимо отметить, что течение хинолоновой артропатии, прослеженное в длительном катамнезе, носило благоприятный характер, полностью разрешаясь в зависимости от формы заболевания (артралгическая, артритическая) в сроки от 7 дней до 3 месяцев. В ходе исследования не было выявлено отрицательного влияния фторхинолонов на годовую скорость роста детей при сроках наблюдения до 5 лет. Согласно результатам самого крупного ретроспективного когортного (7897 детей) обсервационного исследования, выполненного канадскими учеными, частота возникновения нежелательных лекарственных реакций со стороны суставов и сухожилий при применении фторхинолонов (офлоксацина, левофлоксацина, ципрофлоксацина) не выше, чем при назначении азитромицина [18]. Частота верифицированных случаев тендо- или артропатий у детей, получавших азитромицин, офлоксацин или ципрофлоксацин, составила 0,78%, 0,82% и 0,82%, соответственно. В 2003 году было проведено многоцентровое открытое исследование эффективности гатифлоксацина при лечении хронического и острого отита у 254 детей в возрасте от 6 месяцев до 7 лет. [19]. Дети получали гатифлоксацин в дозе 10 мг/кг/сутки через рот в виде суспензии в течении 10 дней. На фоне высокой клинико-микробиологической эффективности ФХ не было зафиксировано ни одного эпизода атраглии.

Обсуждение

В основе положений доказательной медицины заложена идеология использования лучших и достоверных результатов клинических исследований. Большинство авторов сходятся во мнении, что рандомизированные плацебо-контролируемые исследования являются “золотым стандартом” КИ (Белоусов Ю.Б., 2000). В ходе проведенного анализа литературы нами было обнаружено 11 РКИ, которые можно отнести к Ib степени надежности доказательств [3]. Однако, в тоже время, лучшим источником информации (Ia степень) являются систематические обзоры, а точнее – количественный систематический обзор – мета-анализ результатов нескольких рандомизированных исследований [3,30].При проведение настоящего исследования нами не было обнаружено ни одного мета-анализа посвященного использованию ФХ у детей. Таким образом, полученные нами данные имеют ограничение в степени надежности.

Долгое время налидиксовая кислота и другие “ранние” хинолоны были ограничены в использовании в связи с плохими фармакокинетическими параметрами, узким антибактериальным спектром и высокой частотой нежелательных эффектов. С начала 80-х годов в клинической практике начали применяться первые фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, офлоксацин и норфлоксацин, с более благоприятными клинико-фармакологическими параметрами. В настоящее время это одна из наиболее часто используемых противоинфекционных групп у взрослых пациентов с достаточно известным профилем безопасности [1,31,32].

До настоящего времени в большинстве стран мира использование ФХ имеет возрастные ограничения, так в США – до 18 лет [32,33,34]. История проблемы датируется концом 70-х годов, когда были получены сообщения о повреждении хрящевой ткани у животных, получавших хинолоны. Эксперименты проводились у незрелых плодов гончих собак и морских свинок. Животные получили по 200 мг пипемидиновой кислоты или 1000 мг оксолиновой кислоты (Ingham B, 1977). Полученные данные и привели в дальнейшем к ряду сообщений о вероятности подобных нарушений у человека (Chevais M, 1987; Chysky VK,1991). С начала 90-х годов начали проводиться крупные целенаправленные исследования относительно безопасности хинолонов у беременных женщин. Один из последних анализов по безопасности использования фторхинолонов у беременных был проведен в 1998. По дизайну это было многоцентровое проспективное контролируемое исследование, включающее 200 беременных женщин (Loebstein R,1998). В рандомизацию были включены следующие хинолоны – норфлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин. Было оценено влияние использования лекарств на следующие категории: частота уродства в первый триместр; частота абортов; частота рождения детей с очень малой массой тела; частота нарушений в костно-мышечной системе. В результате было выявлено, что использование фторхинолонов у беременных не приводит к увеличению частоты уродства у плода и клинически значимым дисфункциям со стороны костно-мышечной системы. По категориям риска Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA), ципро -, офлокса-, левофлокса-, гатифлокса-, моксифлоксацин относят к группе “C” (при исследовании у животных лекарственные средства показали токсичность, исследований у человека недостаточно, но польза может преобладать над риском) [32]. Согласно полученным данным, частота таких нежелательных эффектов ФХ у детей, как артропатия и артральгия, составляет от 1 до 3%. При этом, в настоящее время нет убедительных данных за какие либо морфологические изменения, возникающие в полости суставов либо на поверхности хрящей. Полноценных исследований по анализу других нежелательных эффектов ФХ у детей нами не обнаружено. В связи с этим, можно лишь предполагать, что они соответствуют профилю взрослых [1,31,32]. Так, частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) – от 2% до 7% в зависимости от препарата. Головокружение, головная боль – от 2% до 5%. У таких ФХ как гати-, лево-, ломе-, моксифлоксацин отмечена кардиотоксичность в виде увеличения интервала QT [32].

Одними из первых показаниями для назначения фторхинолонов у детей являлись бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта. Затем показания к использованию данной группы препаратов расширялись – пневмоний, вызванных полирезистентными бактериями, в частности P.aeruginosa, при муковисцидозе; туберкулез; фебрильная нейтропения на фоне химиотерапии гемобластозов. В настоящее время, к примеру, во Франции, фторхинолоны включены в стандарты лечения у детей при следующих инфекциях: тифоидная лихорадка, туберкулез, тяжелая дизентерия, менингит, вызванный Enterobacter [29,37]. В Российском центре муковисцидоза разработаны и применяются схемы профилактической антибиотикотерапии при хронической синегнойной инфекции с использованием ципрофлоксацина или офлоксацина. Там же ципрофлоксацин включен в схемы профилактики развития хронической колонизации P.aeruginosa [39]. Во всех других случаях в большинстве стран мира ФХ у детей, в том числе у новорожденных, используются, как средства третьей линии, когда нет эффективности от стартовой и модифицированной антибактериальной терапии при тяжелой мульти-резистентной бактериальной инфекции [1,25,26,27,28,29,34,38]. Часть исследователей предлагает включить ФХ в протоколы лечения инфекций дыхательных путей, носа, уха, вызываемых S.pneumoniae. Однако, многие авторы, к примеру из Франции, Израиля и Канады, имеющие длительный опыт использования фторхинолонов, выступают против применения этих лекарственных средств у детей (Chen DK, 1999; Gendrel D,2003). Они считают, что дети являются “ареалом проживания” для S.pneumoniae, по этому крайне велика опасность селекции высоко резистентных форм пневмококка к ФХ. В заключение необходимо отметить, что в 2003 году в США было разрешено использовать моксифлоксацин (фторхинолон IV поколения) для местного применения (0,5% раствор) – для терапии бактериального конъюнктивита и бактериальной инфекции глаз у новорожденных [41].

Выводы и рекомендации

В настоящее время вся информация по безопасности и эффективности использования фторхинолонов у детей имеет ограничения в надежности доказательств. В связи с этим, необходимо проведение полноценных клинических исследования фторхинолонов в педиатрии и неонатологии.

А.С.Колбин, Н.П.Шабалов, О.И.Карпов
полная версия в журнале Педиатрия им. Сперанского. №2, 2005,70-75.