Эффективность и безопасность использования карбапенемов в педиатрии

Актуальность

Появление в начале 80-х годов первого представителя группы карбапенемных антибиотиков – имипенема положило начало практической реализации нового направления в антимикробной химиотерапии тяжелых госпитальных инфекций – монотерапии [1;2;3]. Действительно, карбапенемы обладают, пожалуй, самым широким спектром действия и охватывают большинство патогенных и условно-патогенных микроорганизмов от грамположительных кокков до анаэробов, к тому же, к ним до сих пор сохраняется низкий уровень приобретенной резистентности [4;5;6]. Карбапенемы обладают важной клинико-фармакологической характеристикой – являются бактерицидными антибиотиками, что особенно предпочтительно у пациентов с различными проявлениями иммунодефицита. Изначально, монотерапия карбапенемами была применима только во взрослой популяции пациентов. В настоящее время данная практика достаточно широко используется и у детей [8;9;10]. В России к использованию в педиатрии разрешены два представителя карбапенемов – имипенем/циластатин (Тиенам®) и меропенем (Меронем®). Следует, отметить, что как Food and Drug Administration (FDA), так и в ряде российских руководств имипенем одобрен к использованию у новорожденных (в том числе недоношенных) детей и у детей до 3 месяцев, в то время как меропенем – только у детей после 3-месячного возраста [10;11]. Целью настоящего обзора явился анализ имеющейся литературы по эффективности и безопасности использования карбапенемов у детей, в том числе и новорожденных на основе принципов доказательной медицины.

Методика

Анализируя использование карбапенемов у детей мы опирались на исследовательскую стратегию “Medline” (с 1980 по апрель 2004 гг.), а так же данные Cochrane Controlled Trials Register, Cochrane Review (опубликованных на апрель 2004 года), Red Book (2003), The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy (1994,1999,2001,2003), Nelson’s Pocket Book of Pediatric Antimicrobial Therapy (1994,1999,2001,2003) и обзоров литературы. При поиске информации использовались следующие ключевые слова: random; control; blind; clinical-trial; placebo; carbapenems; imipenem; meropenem; pediatric; children; infant. Для оценки надежности доказательств полученной информации, нами использовались категории, предложенные M. Eccles et al. (1998): Ia-результаты мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований; Ib-результаты одного рандомизированного контролируемого исследования; II-результаты одного нерандомизированного контролируемого исследования; III-результаты описательного исследования типа сравнительного и описание отдельных клинических случаев; IV-результаты отчета комитета экспертов или мнение известных специалистов [12].

Результаты

К апрелю 2004 года в доступной нам литературе обнаружено 16 статей, в которых представлены результаты клинических исследований эффективности и безопасности использования карбапенемов у детей [13; 14; 15;16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28]. Всего карбапенемы анализировались: в 9 рандомизированных контролируемых клинических исследований; 15 – проспективных либо ретроспективных описательных или аналитических исследований. Как минимум четыре статьи были посвящены изучению фармакокинетических параметров карбапенемов у детей и новорожденных [29;30;31;32]. Шесть сообщений представлены в виде крупных обзорных статей по использованию карбапенемов в педиатрии [8; 9; 33; 34; 35; 36]. За анализированный нами период не было обнаружено ни одного систематического обзора литературы – мета-анализа.

Таблица №1.

Клинические исследования карбапенемов у детей в период с 1986 по 2003 гг.

показания к использованию	дизайн клинического исследования / препарат / авторы
рандомизированные	не рандомизированные
фебрильная нейтропения	И [15] M [23] M [28]	И и M [26] M [27]
бактериальный менингит*	M [17] M [21]	И [16] И [19] М [20]
хирургический сепсис/перитонит		И [22] M [25] М [18]
генерализованная инфекция у новорожденных	M [18]	И [14] И [31] M [24] И [19]
инфекции нижних дыхательных путей	M [18]	М [20]
инфекции мочевыводящих путей	M [18]	М [20]
инфекции мягких тканей	M [18]	М [20]

примечание: имипенем – И; меропенем – M; *- имипенем не имеет разрешенного показания к применению при бактериальном менингите.

По данным нашего поиска, рандомизированные клинические исследования у детей и новорожденных чаще проводились с использованием меропенема. При этом при проведении рандомизированных исследований не было ни одного с группой плацебо. Карбапенемы сравнивали со стандартными схемами терапии. Во всех исследованиях карбапенемы использовались в виде монотерапии. Основным показанием при назначении карбапенемов у детей являлась фебрильная нейтропения.

Онкологические, онкогематологические и пациенты с пересадкой костного мозга.

В настоящее время достаточным основанием для начала антибактериальной терапии у больных с нейтропенией является фебрильная лихорадка. Этиологическая структура микроорганизмов, вызываемых данное осложнение, меняется, прежде всего, в зависимости от политики применения противоинфекционных средств на конкретном онкологическом/онкогематологическом отделении. Учитывая низкую частоту выделения инфекционных агентов (10-30%), антибактериальное средство, используемое у данной категории больных, должно обладать максимальным спектром действия [37]. У детей с онкогематологическим заболеванием при фебрильной нейтропении изначально карбапенемы использовались в комбинации с аминогликозидами [13]. Одно из первых проспективных рандомизированных исследований, когда карбапенемы применялись в виде монотерапии, было проведено в Финляндии в 1991 году на 89 детях [15]. Авторы анализировали использование монотерапии имипенемом и комбинацию цефтазидима с ванкомицином. В 82% терапия была эффективна в группе имипенема, а в 59% – в комбинации беталактама с гликопептидом. Практически через десять лет, в Турции, было проведено следующее проспективное рандомизированное сравнительное исследование у 73 детей с онкогематологическими заболеваниями, у которых развилось 87 фебрильных эпизода на фоне нейтропении. [23]. Дети были рандомизированы на три группы: цефепим в комбинации с нетилмицином (n=28); цефтазидим с амикацином (n=29); меропенем (n=30). Терапия была успешной в 78.5% детей из группы цефепим с нетилмицином; 79.3% цефтазидим с амикацином и в 73.3% – меропенем. В 2002 году в США был проведен проспективный анализ историй болезни 16 детей с пересадкой костного мозга [26]. Авторы анализировали клинико-экономическую эффективность монотерапии карбапенемами (имипенем и меропенем) фебрильной нейтропении у данной категории пациентов. Общий период наблюдения составил около 2 лет. В результате, было показано, что клинико-микробиологической разницы между двумя карбапенемами нет. В группе пациентов, получивших меропенем, реже была тошнота. В Тайване в 2003 году было проведено рандомизированное сравнительное исследование монотерапии меропенемом или цефтазидимом в комбинации с амикацином при фебрильной нейтропении [28]. В исследование были включены 54 ребенка с опухолями различной локализации, у которых, в общей сложности, было 100 эпизодов фебрильной нейтропении. Успех в группе меропенема (72%) был достоверно выше, чем комбинации цефалоспорина и амикацина (57%). Частота нежелательных эффектов была схожа. Несколько позднее, были опубликованы результаты ретроспективного исследования эффективности и безопасности меропенема при фебрильной нейтропении у 55 детей (средний возраст – десять с половиной лет) с онкогематологическими диагнозами [27]. Меропенем использовался в средней дозе 60.8 (30-120) мг/кг/сутки в среднем в течение 9.3 (2-24) дней. Терапия была успешной в 72.9%. Тяжелых нежелательных эффектов отмечено не было.

Бактериальный менингит

Бактериальные инфекции ЦНС у новорожденных и детей более старшего возраста относятся к одним из наиболее тяжелых и неблагоприятных по своим последствиям заболеваниям. Структура этиологических агентов меняется в зависимости от возраста: от Streptococcus Group B и E.coli у новорожденных, до S.pneumoniae и Meningococcus у детей более старшего возраста [7;10;38;39]. Основным требованием предъявляемым к антибиотику выбора при менингите, помимо спектральной характеристики, является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Следует сразу отметить, что имипенем не рекомендован компанией-производителем для лечения менингита и не имеет такого зарегистрированного показания к применению. В начале 90-х годов было опубликовано первое сообщение об использовании имипенема у 21 ребенка в возрасте от 3 до 48 месяцев жизни, с бактериальным менингитом [16]. Исследование было проспективным не рандомизированным. Эрадикация бактериальных возбудителей была отмечена уже на вторые сутки терапии. У 2 пациентов с высевами из ликвора Haemophilus influenzae type b санация была зафиксирована только после третьих суток терапии. В рандомизированном проспективном сравнительном исследовании у 190 детей с бактериальным менингитом была показана схожая эффективность меропенема с цефотаксимом, а именно 79% и 83% соответственно [17]. E. Koc с соавторами сообщили об одном наблюдении, в котором описывается новорожденный с менингитом вызванным Salmonella. Ребенок получил лечение имипенемом с санацией ликвора [19]. Не рандомизированное сравнительное клиническое исследование было проведено у 184 детей с бактериальным менингитом. Препаратом выбора были либо меропенем, либо цефотаксим или цефтриаксон. В группе меропенема эффективность была около 90% пациентов, а в группе сравнения – 92% [20]. C.M. Odio и соавторы (1999) провели многоцентровое проспективное рандомизированное сравнительное исследование использования меропенема или цефотаксима при бактериальном менингите у новорожденных и детей старше периода новорожденности. В исследовании участвовало 258 детей. Клиническая эффективность на фоне эрадикации возбудителей была отмечена у 97% пациентов, получивших терапию меропенемом и у 96% – цефотаксимом. На фоне лечения бета-лактамными антибиотиками у 37 детей были отмечены судороги. Из них, 15 детей были из группы меропенема и 22 – цефотаксима [21].

Новорожденные

В настоящее время, инфекционная патология остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности у новорожденных. Как следствие этого, современная интенсивная помощь у данной категории пациентов невозможна без использования у них системных противоинфекционных средств [38;40]. Структура этиологических агентов меняется в зависимости от возраста: от Streptococcus Group B, E.coli и Klebsiella spp. у новорожденных первой недели жизни, до любых представителей как условно-патогенной, так и госпитальной флоры, если ребенок находится в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) [7;39]. Данные об их использовании и безопасности карбапенемов у новорожденных с позиций доказательной медицины очень ограничены [10;19;21;31;38;40]. Так S. Azagami и соавторы (1988) приводили данные о высокой эффективности использования имипенема у 14 новорожденных в ОИТ [14]. В 2001 году отечественные авторы провели достаточно крупный ретроспективный анализ использования меропенема у 79 недоношенных новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями, который показал высокую эффективность препарата. Каких либо значимых нежелательных явлений отмечено не было [24]. В настоящее время имипенем разрешен в России к применению у новорожденных (в том числе) детей и детей до 3 месяцев, меропенем – у детей после 3 месяцев [10;11].

Хирургия

Особую проблему в детской хирургии занимают гнойно-инфекционные осложнения после оперативных вмешательств на желудочно-кишечный тракт [22]. Тяжесть течения генерализованной хирургической инфекции у детей, реальная опасность новой вспышки непредсказуемой этиологии, от грамотрицательных бактерий до анаэробов, требует у данной категории больных использование антибиотиков с максимальным спектром действия. Крупный анализ использования имипенема при хирургическом сепсисе был опубликован в 2000 году отечественными авторами [22]. Группа наблюдения составили 142 ребенка, при этом в 25% наблюдений имипенем был применен в качестве стартовой монотерапии. Авторы отмечают высокую эффективность лечения. В детской больнице Сан-Диего (США) наблюдали группу из 87 детей в возрасте от 1 года до 17 лет с генерализованным перитонитом или внутрибрюшным абсцессом, которые получили меропенем [25]. Эффективность терапии составила около 93%. Ранее, те же авторы провели не рандомизированное сравнительное клиническое исследование у 22 детей с абдоминальной инфекцией. Препаратом выбора были либо меропенем, либо цефотаксим в сочетании с метронидазолом, амикацином. В группе меропенема эффективность была около 91% пациентов, а в группе сравнения – 92% [8].

Фармакокинетика

Фармакокинетика всех лекарственных средств, используемых в педиатрии, особенно в неонатологии, имеет ряд важных и зачастую определяющих особенностей. Это обусловлено несколькими причинами: биоусвояемость лекарственных средств непредсказуема; объем распределения больше, так как меньше жировой и мышечной тканей, но больше внеклеточной жидкости; связь с белками плазмы крови меньше, при этом возможно повышение свободной фракции; биотрансформация непредсказуема, так как не все ферментативные системы окончательно сформированы; экскреция всех лекарственных средств почками, как правило, cнижена [41]. При анализе фармакокинетических показателей карбапенемов существует существенное различие в пути введения этих лекарственных средств: у имипенема существует как форма для внутривенного, так и для внутримышечного применения, а у мерепенема – только для внутривенного. Внутривенное введение имипенема необходимо проводить в виде инфузии (в зависимости от разовой дозы – от 30 до 60 минут) в то время как меропенем можно вводить как в виде внутривенных инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).

Одно из первых исследований фармакокинетических параметров имипенема было проведено в 1988 году [14]. Препарат использовали в 20 мг/кг с 60-минутной инфузией у детей с первых 3-х дней жизни. Затем М. Boswald с соавторами (1999) провели фармакокинетическое исследование имипенема у 104 новорожденных [31]. Препарат использовался в дозе 50 мг/кг. Период полужизни имипенема в первую неделю жизни в 2-3 раза, а циластатина в 11 раз превышает значение взрослых (1 час). В 1995 году было проведено исследование фармакокинетики меропенема у новорожденных и детей более старшего возраста [29]. В исследовании участвовало 65 детей в возрасте от 2 месяцев до 12 лет с весом от 3.7 до 46 кг. В 2001 году было проведено фармакокинетическое исследование меропенема у новорожденных [32]. Препарат использовался в дозе 15 мг/кг два раза в сутки у 7 детей (средний вес при рождении 925 грамм, средний возраст 21 день). На основании этих двух исследований, было выявлено, что период полувыведения у детей первых двух лет жизни составляет около 2 часов, что в 2 раза больше чем у взрослых.

По другим фармакокинетическим параметрам имипенем и меропенем существенно не различаются. Оба препарата хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. Карбапенемы создают терапевтические концентрации в желчевыводящих путях. Имипенем несколько хуже, чем меропенем проникает через гемоэнцефалический барьер (8,5% и 21% от концентрации в плазме крови соответственно) при отсутствии воспаления, но даже при данных показателях препаратами создается достаточная минимальная ингибирующая концентрация для большинства возбудителей [7]. В чистом виде имипенем не применяют, в клинической практике используют препарат Тиенам, который представляет собой комбинацию имипенема и циластатина в соотношении 1:1. Циластатин является специфическим ферментом-ингибитором, тормозящим метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающим концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Меропенем устойчив к действию почечных ферментов, следовательно, назначается без циластатина. Используемые в практике карбапенемы, не подвергаются метаболизму в организме, выводятся в основном почками (до 98%) – клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией, в виде неизмененного препарата, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации. Небольшая часть меропенема (до 3%) в активной форме выводится биллиарной экскрецией [1;7].

Таблица №2.

Карбапенемы для новорожденных: их дозы (мг/кг или ЕД/кг) и ритм введения согласно рекомендациям Американской академии педиатрии [39].

антибиотик	путь введения	возраст (дни) / масса (граммы)
0-4	0 – 7	8 – 28
< 1200	1200 – 2000	> 2000	1200 – 2000	> 2000
И	в/в	25 мг/кг каждые 12 часов	25 мг/кг каждые 12 часов	25 мг/кг каждые 12 часов	25 мг/кг каждые 8 часов	25 мг/кг каждые 8 часов

примечание: имипенем/циластатин – И; в/в – внутривенный путь введения

При этом Американская академия педиатрии обращает внимание, что окончательная безопасность для грудных детей не установлена.

Таблица №3.

Карбапенемы для пациентов детского возраста по окончанию периода новорожденности [39].

препарат	способ применения	доза на кг/сутки
легкие или средне тяжелые инфекции	тяжелые инфекции
И	в/в, в/м	40 – 60 мг в 4 инъекциях	60 мг в 4 инъекциях
M	в/в	60 мг в 3 инъекциях	60 – 120 мг в 3 инъекциях

примечание: имипенем – И; меропенем – M; в/в – внутривенный путь введения; в/м – внутримышечный путь введения в России официально зарегистрирован только для взрослых пациентов

Безопасность

Практически 24 летний опыт использования карбапенемов в клинической практике, показал их достаточно невысокую частоту нежелательных явлений [1;7;11;26;32;42]. Заслуживает особенного внимания влияние карбапенемов на ЦНС. Механизм действия возникновения судорог у карбапенемов тот же, что и у всех бета-лактамов, а именно за счет связывания с GABAа рецепторами в ЦНС (GABAа рецепторы тормозят передачу нервных импульсов в ЦНС, после активации их ГАМК).

Затем по частоте следуют реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Это, прежде всего тошнота, рвота и диарея. Здесь ”лидером” является меропенем. Так, по обобщенным данным, частота тошноты/рвоты при приеме меропенема составляет от 3 до 4%, а имипенема – 2%. Такая же тенденция прослеживается при анализе частоты диареи – в группе получавших меропенем от 5 до 6% пациентов, а в группе имипенема – 2%. Как при использовании имипенема, так и меропенема, возможно повышение уровня печеночных ферментов, с частотой от 3 до 4% [7;25;42].В одном исследовании при использовании меропенема была отмечена тромбоцитопения с достаточно высокой частотой – у 8% пациентов [25].

Учитывая то, что карбапенемы обладают одним из самых широких спектров действия, они потенциально могут вызывать развития таких биологических реакции, как снижение колонизационной резистентности или развитие диссеминированной инфекции. В частности, у недоношенных новорожденных использование карбапенемов является достоверным фактором риска развития инвазивного кандидоза [43].

Обсуждение

На стадии разработки или клинических исследований находятся следующие парентеральные карбапенемы – биапенем, панипенем, ленапенем, E-1010, S-4661 и BMS-181139. Один из представителей этой группы – эртапенем, был зарегистрирован в 2002 году в России. Существует так же ряд карбапенемов с энтеральным путем введения – санфетринем, DZ-2640, CS-834 и GV-129606 [44;45]. В России, а так же в большинстве стран мира, пока что только два карбапенема разрешены к использованию в детской практике – имипенем и меропенем [10;11;39].

В основе положений доказательной медицины заложена идеология использования лучших и достоверных результатов клинических исследований. Большинство авторов сходятся во мнении, что рандомизированные плацебо-контролируемые исследования являются “золотым стандартом” клинических исследований. В ходе проведенного анализа литературы нами было обнаружено 9 рандомизированных контролируемых исследований, которые можно отнести к Ib степени надежности доказательств [12]. В тоже время, лучшим источником информации (Ia степень) являются систематические обзоры, а точнее – количественный систематический обзор – мета-анализ результатов нескольких рандомизированных исследований. При проведении настоящего исследования нами не было обнаружено ни одного мета-анализа, посвященного использованию карбапенемов у детей. Таким образом, полученные нами данные имеют некие ограничения в степени надежности.

Используемые в педиатрии два представителя группы карбапенемов – имипенем (Тиенам®, Примаксин®) и меропепем (Меронем®, Меррем®) по многим клинико-фармакологическим показателям не отличаются друг от друга. Безусловно, с микробиологической точки зрения имипенем более активен в отношении грамположительных, а меропенем – грамотрицательных микроорганизмов [7]. В то же время, по мнению большинства авторов, данные различия не имеют столь уж значимого приоритета при выборе между этими двумя антибиотиками в реальной клинической практике [1;2]. К обоим препаратам имеется первичная резистентность Staph. aureus MRSA, C. jeikeium, S. (X.) maltophilia, Legionella sp, Clamydia sp., M. pneumoniae, Clostridium difficile [7]. Как к имипенему, так и к меропенему приобретенная резистентность развивается достаточно медленно [4;5;6]. Существующее мнение, что при развитии вторичной устойчивости к ипипенему, некоторые микроорганизмы сохраняют чувствительность к меропенему. Однако, пока что эти данные не подтверждены с позиций доказательной медицины.

При анализе фармакокинетических показателей карбапенемов одно различие между ними, безусловно, значимо – путь введение. Так имипенем помимо того, что можно вводить внутривенно в виде инфузий, вводится так же внутримышечно. Меропенем – только внутривенно, но болюсно.

В педиатрической практике основополагающим является безопасность используемых лекарственных средств. В отличие от взрослых, профиль безопасности у карбапенемов в педиатрии изучен не совсем достаточно. При использовании карбапенемов, особенно у пациентов с проявлениями иммунодефицита, возникает состояние потенциального развития дисбиоза до “перекрестной” инфекции, вызываемой Enterococcus spp. и Candida spp.

Показания к использованию карбапенемов в педиатрии в виде монотерапии до настоящего времени все еще формируются. Достаточно широко используемая во взрослой практике так называемая де-эскалационная терапия (стратегия лечения, когда у пациентов с тяжелыми госпитальными инфекциями эмпирическая терапия начинается антибиотиками с максимально широким спектром действия), в педиатрии пока что не нашла широкого применения [3].

Таким образом, на основе проведенного анализа литературы, можно сформулировать следующие показания для использования монотерапии карбапенемами у детей на основе принципов доказательной медицины: эмпирическая монотерапия фебрильной нейтропении; госпитальные инфекции; сепсис; пост оперативный перитонит; бактериальный менингит (только меропенем).

В настоящее время нет убедительных данных за целесообразность стартовой эмпирической антибактериальной терапии карбапенемами у детей: при неосложненные инфекциях мочевыводящих путей; неосложненные “внегоспитальные” инфекции нижних дыхательных путей и мягких тканей.

А. С. Колбин, А.К. Хаджидис, Н.П. Шабалов, О.И.Карпов.
Полная версия в журнале Вопросы современной педиатрии. 2005, том 4,№1, с. 40 – 46.